Laboratório de Fisiologia Cardiovascular

SINALIZAÇÃO REDOX NA PROGRESSÃO DA HIPERTROFIA CARDÍACA PARA A INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DIREITA VIA ASK/-1/JNK/Bcl-2/ CASPASE-9/CASPASE-3

 

Descrição: Estudos tem demonstrado que o desbalanço redox GSH/GSSG e o aumento da concentração de peróxido de hidrogênio intracelular, conseqüente da insuficiência cardíaca direita pelo modelo de monocrotalina, ativa a rota da JNK via ASK-1, aumentando a síntese de caspase-3 pela inibição de bcl-2 na sinalização apoptótica no processo de transição de hipertrofia cardíaca compensatória para insuficiência ventricular direita, levando a modificação estrutural dos cardiomiócitos e conseqüente alteração da mecânica cardíaca. Sendo assim este projeto visa avaliar o estresse oxidativo do ventrículo direito através de medidas de dano oxidativo e do metabolismo da glutationa, relacionando com a avaliação morfométrica e com a expressão de proteínas da família das MAPK (JNK) em ratos submetidos à insuficiência cardíaca direita por hipertensão pulmonar.

 

A INFLUÊNCIA DO EXERCÍCIO FÍSICO AERÓBIO SOBRE O REMODELAMENTO CARDÍACO E VASCULAR PULMONAR EM MODELO DE COR PULMONALE

 

Descrição: O papel do exercício físico sobre o remodelamento adverso do ventrículo direito induzido pela hipertensão arterial pulmonar induzido pela monocrotalina. Relevância do estado redox sobre as vias de sinalização envolvidas na spbrevivência e morte celular vinculadas a este modelo experimental.

 

EFEITO DOS HORMÔNIOS DA TIREÓIDE SOBRE O ESTADO REDOX E O REMODELAMENTO PÓS-INFARTO

 

Descrição: Introdução: O infarto agudo do miocárdio é uma cardiopatia isquêmica e leva a uma resposta hipertrófica adaptativa do tecido cardíaco, que progride para a insuficiência cardíaca. Muitos estudos demonstram o envolvimento das espécies reativas de oxigênio nessa progressão, através da regulação de vias de sinalização sensíveis ao estado redox. Nesse contexto, trabalhos têm mostrado um papel cardioprotetor dos hormônios da tireóide na manutenção da função cardíaca pós-infarto. Objetivos: O objetivo desse projeto é, portanto, avaliar o papel das espécies reativas de oxigênio sobre os efeitos dos hormônios da tireóide no remodelamento cardíaco pós-infarto e sobre a ativação de vias de sinalização de sobrevivência celular e de apoptose sensíveis ao estado redox no tecido cardíaco. Materiais e Métodos: Serão utilizados ratos Wistar machos, divididos em quatro grupos: Grupo Infarto (IAM), Grupo Infarto + tratamento com os hormônios da tireóide (IAM +HT), Grupo SHAM (SHAM) e Grupo SHAM + tratamento com os hormônios da tireóide (SHAM + HT). Os grupos IAM e IAM + HT serão submetidos ao infarto através da técnica da ligadura da artéria coronária descendente anterior, enquanto que os outros grupos serão submetidos a todos os procedimentos cirúrgicos, com exceção da ligadura da artéria. Após isso, os animais dos grupos IAM + HT e SHAM + HT receberão por 28 dias o tratamento hormonal com 6 μg/dia de T3 e 24 μg/dia de T4 em solução aquosa, outros dois grupos apenas solução aquosa. Após o tratamento hormonal, será realizada a avaliação de parâmetros hemodinâmicos através de cateterismo do ventrículo esquerdo. Em seguida, os animais serão mortos por guilhotinamento e coletado sangue para a dosagem dos níveis de T3, T4 e TSH séricos. Também será feita a coleta do tecido cardíaco para as avaliações de estresse oxidativo e de algumas proteínas de sinalização sensíveis ao estado redox (AKT total, AKT fosforilada, ERK1/2 total, ERK1/2 fosforilada, JNK . 

 

 

INFLUÊNCIA DO ESTADO REDOX NA MODULAÇÃO DE PROTEÍNAS DO MANEJO DO CÁLCIO E NO DESENVOLVIMENTO DA HIPERTROFIA CARDÍACA INDUZIDA PELO HIPERTIREOIDISMO

 

Descrição: A concentração elevada dos hormônios da tireóide exerce uma considerável influência sobre o sistema cardiovascular, sendo indicado como fator de risco no desenvolvimento de insuficiência cardíaca. O aumento do consumo de oxigênio, condição característica do hipertireoidismo, pode levar à formação de espécies ativas de oxigênio (EAO). As EAO possuem importante papel na sinalização celular cardíaca, atuando como mensageiros que podem propagar estímulos apoptóticos ou hipertróficos, dependendo de suas concentrações. Aliado a isto, o estabelecimento da hipertrofia cardíaca em resposta ao hipertireoidismo, tem sido relacionado também à atividade alterada de proteínas de manejo do cálcio, afetando a capacidade contrátil do tecido cardíaco. Deste modo, é importante compreendermos os mecanismos moleculares envolvidos na sinalização intracelular, mediados pelas EAO nas alterações cardíacas evidenciadas no hipertireoidismo.

 

EFEITO DA VITAMINA C NA SINALIZAÇÃO REDOX PARA O REMODELAMENTO CARDÍACO INDUZIDA PELO HIPERTIREODISMO E MEDIADA PELO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

 

Descrição: O hipertireoidismo representa uma das alterações endócrinas mais relevantes (segundo a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia). A hipertrofia cardíaca, causada pelo excesso de hormônios da tireóide, é considerada um fator de risco para a morbi-mortalidade, para o desenvolvimento da cardiomiopatia dilatada e insuficiência cardíaca no hipertireoidismo. Um dos fatores relacionados com estas disfunções cardíacas é ativação do sistema renina angiotensina (SRA) nos pacientes hipertireoideos. Está descrito que o complexo Ang II-AT1, formado na membrana da célula, desencadeia uma sinalização intracelular, resultando no aumento da síntese de proteína e na conseqüente hipertrofia. Em paralelo, o complexo Ang II-AT1 também está envolvido na produção das espécies ativas de oxigênio (EAO). Recentemente, novos conceitos redefinem o papel das EAO, considerando-as como moléculas responsáveis pelos processos de sinalização intracelular para o crescimento e morte celular, tal como para o desenvolvimento da hipertrofia cardíaca induzida pelo hipertireoidismo. Por outro lado, no hipertireoidismo, também sido relatado aumento da expressão das isoformas da enzima óxido nítrico sintase (NOS), com um conseqüente aumento na produção de óxido nítrico (NO). O NO desempenha um importante papel não somente como vasodilatador, mas também como um agente anti-hipertrófico. Deste modo, os elevados níveis de NO, observados hipertireoidismo, poderiam representar uma resposta contrarregulatória ao desenvolvimento da hipertrofia e à progressão para insuficiência cardíaca.

 

 

EFEITOS DO SULFORAFANO SOBRE PARÂMETROS INFLAMATÓRIOS E ESTRESSE OXIDATIVO EM MODELO DE ISQUEMIA-REPERFUSÃO EM CORAÇÃO ISOLADO DE RATOS

 

Descrição: Doenças cardiovasculares como a doença coronariana são responsáveis por altas taxas de mortalidade e morbidade, além de despender altos custos. O estresse oxidativo está relacionado com a patogênese destas doenças, dentre elas a doença isquêmica, através do aumento da geração de espécies reativas do oxigênio e diminuição das defesas antioxidantes. Diversos estudos têm investido na busca de antioxidantes exógenos que possam minimizar os danos provocados por estas espécies nas doenças cardiovasculares. Entretanto, esses antioxidantes podem ter um papel benéfico apenas no início do tratamento, sendo necessário, portanto, a busca de compostos alternativos a estes. Um dos compostos que atua aumentando a reserva antioxidante é o Sulforafane encontrado em vegetais como o brócolis, um alimento de fácil acesso à população. O sulforafane ativa a via do Nrf-2, um fator de transcrição que promove a expressão de antioxidantes endógenos, bem como a diminuição da resposta pró-inflamatória. Uma vez que este composto apresenta as propriedades citadas, o objetivo deste estudo é avaliar qual o papel profilático do sulforafane no estresse oxidativo e em parâmetros inflamatórios no coração de ratos submetidos à isquemia-reperfusão.

 

 

EFEITOS DO SULFORAFANO NO REMODELAMENTO DO VENTRÍCULO DIREITO E ESTADO REDOX EM MODELO DE HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR

 

Descrição: A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença grave e fatal, caracterizada clinicamente pelo aumento da resistência vascular pulmonar, que afeta o coração. Esta doença acomete mais mulheres do que homens, numa razão de 2:1, podendo se manifestar em qualquer idade, sendo mais comum por volta dos 37 anos. A prevalência de HAP em geral é baixa. Em um estudo realizado na França, a prevalência estimada foi de 15 casos/milhão de adultos, e a incidência de 2,4 casos/milhão de habitantes/ano. A sobrevida em um ano foi de 88%, neste estudo, no entanto, o diagnóstico da HAP normalmente é realizado em estágios avançados da doença, quando a maioria dos pacientes já exibe um comprometimento funcional e hemodinâmico grave, levando a um prognóstico ruim. Acredita-se que independentemente do processo de iniciação, haja um desequilíbrio na secreção de fatores vasoativos, levando a um excesso de vasoconstrição que estimula o remodelamento vascular através de processos celulares patológicos. Estudos em modelos animais sugerem a participação das espécies reativas de oxigênio e do estresse oxidativo nesse processo, bem como na hipertrofia e disfunção contrátil do ventrículo direito (VD). A Heme oxigenase (HO)-1 é uma enzima responsiva ao estresse oxidativo que apresenta propriedades cardioprotetoras e anti-inflamatórias. Recentemente, em um modelo de indução de HAP por derivação sistêmica-pulmonar crônica mostrou que a HAP e falência do VD estão associados com a regulação negativa da sinalização da HO-1 e a ativação de processos inflamatórios locais.Considerando que estratégias terapêuticas antioxidantes podem ser benéficas na HAP, propõe-se um estudo enfocando o papel do sulforano (isotiocianato abundante no brócolis) na ativação das defesas antioxidantes através da ativação do Nrf2. Logo, este pode ser um tratamento complementar nesta doença e o consumo de brócolis e seus brotos podem vir a ser indicados.

 

 

INFLUÊNCIA DO ESTADO REDOX NA ATIVAÇÃO DE PROTEÍNAS INFLAMATÓRIAS E APOPTÓTICAS NO HIPERTIREOIDISMO EXPERIMENTAL

 

Descrição: Os hormônios da tireoide são importantes para o desenvolvimento e manutenção das funções celulares, exercendo influência nos diferentes sistemas do organismo, principalmente no sistema cardiovascular. O hipertireoidismo é uma patologia decorrente do aumento dos níveis dos hormônios da tireoide, e leva ao aumento do metabolismo celular e do consumo de oxigênio. A alta demanda de oxigênio gera um aumento das EROs, com incapacidade de remoção das mesmas pelos antioxidantes, levando a uma situação de estresse oxidativo e desbalanço redox, induzindo a ativação de fatores de transcrição e citocinas, que levam a hipertrofia, inflamação e apoptose. A exposição crônica ao estresse oxidativo e desbalanço redox induzida pelo hipertireoidismo leva a hipertrofia de cardiomiócitos, e progressão para insuficiência cardíaca. Existem estudos sobre as respostas hipertróficas, inflamatórias e apoptóticas mediadas por proteínas frente ao estado redox, porém são necessários mais estudos que permitam uma maior compreensão sobre quais são os mecanismos envolvidos nestes processos, como as diversas vias de sinalização são ativadas e como suas ações estão interligadas com a progressão da patologia. 

 

 

OS EFEITOS DAS DIFERENTES DOSES DAS ANTOCIANINAS SOBRE O ESTRESSE OXIDATIVO INDUZIDO POR PERÓXIDO DE HIDROGÊNIO EM CULTURA DE CARDIOMIÓCITOS (H9c2)

 

 

Descrição: Doenças cardiovasculares são causadas por distúrbios do coração e vasos sanguíneos, e incluem: doença coronariana, doença cerebrovascular (AVC), hipertensão, insuficiência cardíaca. Estão entre a principal causa de morte em todo o mundo. Estima-se que até 2030 o número de pessoas que morrerão em decorrência de doenças cardiovasculares atingirá 23,3 milhões de pessoas. Já é sabido que o estresse oxidativo está intimamente relacionado às desordens cardiovasculares, por ter um papel fundamental na fisiopatologia destas doenças. Neste sentido, o estresse oxidativo leva a uma produção excessiva de espécies reativas do oxigênio (ERO) e o acúmulo destes pode contribuir para o desenvolvimento das doenças cardiovasculares. Estudos sugerem que agentes com poder antioxidantes podem proteger o organismo contra a atividade indesejável dos ERO evitando, assim, a incidência de tais doenças. Dentre os mais diversos agentes antioxidantes, encontram-se as antocianinas que são corantes pertencente aos flavonoides encontradas em frutas e legumes como: a amora preta, o mirtilo, a uva . Atualmente, há um crescente interesse nestes antioxidantes, em virtude da elevada ingestão pelos seres humanos e seu amplo espectro de efeitos potencialmente positivos para a saúde em relação a redução da peroxidação lipídica e a oxidação de LDL. Além disso, possui uma gama de benefícios terapêuticos incluindo a proteção antioxidante, a integridade genômica do DNA, apresentando ainda efeitos cardio e neuroprotetores, vasoprotetores, ação anti-inflamatória, e propriedades anticancerígenas.

 

 

EFEITOS DO BETA-BLOQUEADOR BUCINDOLOL NA MODULAÇÃO DO REMODELAMENTO DO VENTRÍCULO DIREITO EM MODELO DE HIPERTENSÃO PULMONAR INDUZIDA POR MONOCROTALINA

 

 

EFEITOS DO TRAPIDIL SOBRE A RESPOSTA INFLAMATÓRIA, ESTADO REDOX E REMODELAMENTO DO VENTRÍCULO DIREITO NO MODELO DE HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR INDUZIDA POR MONOCROTALINA

 

Descrição: A hipertensão pulmonar (HP) é uma comorbidade comum a muitas doenças cardíacas e pulmonares. O quadro de HP pode levar ao desenvolvimento de uma hipertrofia patológica do ventrículo direito e progressão para o Cor pulmonale. O uso de modelos animais contribui extensivamente para o atual entendimento da patofisiologia e investigação de tratamentos experimentais na HP, sendo o modelo de monocrotalina (MCT), um alcaloide derivado da planta Crotalaria spectabilis, amplamente utilizado. Na progressão da HP induzida por MCT temos o comprometimento cardíaco, com aumento da pressão intreventricular no ventrículo direito, desbalanço redox e presença de infiltrado inflamatório. O fármaco trapidil, já usado na clínica pós-angioplastia coronária, apresenta propriedades vasodilatadoras, antitrombóticas, anti-inflamatórias e de controle do estado redox. Assim, o projeto visa a verificar possíveis ações benéficas do tratamento com o fármaco durante a progressão da HP.

 

 

AVALIAÇÃO DAS PROPRIEDADES ANTIOXIDANTES E ANTI-INFLAMATÓRIAS DO PTEROESTILBENO NO MODELO EXPERIMENTAL DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DIREITA

 

Descrição: Introdução: A insuficiência cardíaca direita, denominada Cor pulmonale, pode ser caracterizada por hipertrofia do ventrículo direito, aumento pressão intraventricular direita, elevação da pós-carga e redução na fração de ejeção, alterações que reduzem a capacidade funcional do coração direito. Sabe-se que mecanismos oxidativos e inflamatórios desempenham um importante papel na fisiopatologia e na progressão desta doença. Assim, a administração do fitoquímico pterostilbeno, um polifenol com potencial antioxidante, poderá representar uma alternativa terapêutica para o tratamento da insuficiência cardíaca direita. Objetivo: Determinar a toxicidade, dose terapêutica e capacidade antioxidante do pterostilbeno, bem como seu efeito sobre parâmetros funcionais, oxidativos, inflamatórios e vias de sinalização no coração de ratos com insuficiência cardíaca direita induzida pela hipertensão pulmonar. Metodologia: Serão utilizados ratos machos adultos que serão divididos em dois grandes grupos (CTR e ICD). Os ratos do grupo ICD serão induzidos à insuficiência cardíaca direita pela administração de monocratalina 60 mg/kg de peso do animal. Após 7 dias da indução, tanto os animais CTR como ICD receberão pterostilbeno, nas doses de 15, 30 ou 60 mg/kg/dia via gavagem, por um período de 23 dias. Após o período experimental, os animais serão eutanasiados por decapitação, o sangue será coletado para determinação de parâmetros de função hepática (AST, ALT e Gama-GT), proteínas totais e albumina. Também serão avaliados parâmetros oxidativos (LPO; carbonilas; GSSG/GSH ROS; H2O2; atividade de enzimas antioxidantes) e inflamatórios (IL-10; IL-6; TNF-beta; Hsp 70; NF-kB), bem como proteínas de sinalização relacionadas com via de sobrevivência (PI3K/AKT, ERK/P38 e JNK), assim como, para apoptose (bax/bcl2, caspase), e proteínas do manejo do cálcio (serca, fosfolamban e canais de rianodina) em amostras do ventrículo direito e esquerdo. Resultados esperados: Espera-se que o tratamento oral com pterostilbeno produza efeitos terapêuticos em ratos com insuficiência cardíaca direita, evidenciados pela redução da progressão da hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca, através da modulação de vias de sinalização intracelular, bem como de parâmetros oxidativos e inflamatórios, melhorando a função cardíaca.